Wrodzony niedobór glutaminy z mutacjami syntetazy glutaminowej

Häberle i in. (3 listopada) stwierdza, że stężenie glutaminianu. . . nie był podniesiony u żadnego z dwóch pacjentów, ale ten brak podniesienia może być spowodowany różnymi innymi ścieżkami katabolizmu glutaminianu. Sugerujemy, że niskie do niedoboru stężenia glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym wskazują na chroniczne wyczerpywanie zapasów glutaminianu neuronowego, ponieważ astrocytowa syntaza glutaminowa ma kluczowe znaczenie dla ich uzupełnienia. Po wystąpieniu sprzężenia bioenergetycznego i metabolitu między astrocytami i neuronami, 2 całkowity niedobór tego enzymu powinien skutkować poważnym wyczerpaniem zapasów glutaminianu neuronowego w długim okresie, a następnie drenażem związków pośrednich z cyklu kwasu trójkarboksylowego z powodu zwiększona nowa synteza glutaminianu i niedostateczna anapleroza poprzez karboksylację pirogronianu w neuronach.3 W konsekwencji stężenia glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą się zmniejszać, co widać u obu pacjentów wymienionych powyżej. Neurotransmisja glutaminianu jest ważna dla rozwijającego się mózgu, dla modulowania migracji neuronów, dla impulsów wzrostu mózgu i dla apoptozy.4 Dysfunkcja tych mechanizmów prawdopodobnie wywołuje uszkodzenie mózgu i wady rozwojowe, 5,6, jak pokazano u obu pacjentów.
Stefan Kölker, MD
Georg F. Hoffmann, MD
Jürgen G. Okun, Ph.D.
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy, D-69120 Heidelberg, Niemcy
[email protected] uni-heidelberg.de
6 Referencje1. Haberle J, Gorg B, Rutsch F, i in. Wrodzony niedobór glutaminy z mutacjami syntetazy glutaminowej. N Engl J Med 2005; 353: 1926-1933
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Magistretti PJ, Pellerin L, Rothman DL, Shulman RG. Energia na żądanie. Science 1999; 283: 496-497
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Waagepetersen HS, Qu H, Schousboe A, Sonnewald U. Wyjaśnienie ilościowego znaczenia karboksylacji pirogronianu w hodowanych neuronach móżdżkowych i astrocytach. J Neurosci Res 2001; 66: 763-770
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Komuro H, Rakic P. Modulacja migracji neuronów przez receptory NMDA. Science 1993; 260: 95-97
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M i in. Blokada receptorów NMDA i apoptotyczna neurodegeneracja w rozwijającym się mózgu. Science 1999; 283: 70-74
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
6. Ikonomidou C, Bittigau P, Ishimaru MJ, i in. Indukowana etanolem apoptotyczna neurodegeneracja i płodowy zespół alkoholowy. Science 2000; 287: 1056-1060
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Z zainteresowaniem czytamy raport Häberle i wsp., Który wskazuje, że ogólnoustrojowy niedobór glutaminy spowodowany mutacją genu syntetazy glutaminowej powoduje wady i drgawki mózgu. Dodatkowe wyjaśnienie może być związane z przewlekłą hiperamonemią wynikającą z niedoboru syntetazy glutaminowej. Nie podano jednak poziomów amoniaku. Syntetaza glutaminowa nie tylko produkuje glutaminę, ale także detoksyfikuje amoniak.1 W mózgu syntetyzę glutaminy paliwowej pobiera glutaminian przez astrocyty; dlatego hamowanie syntetazy glutaminowej powoduje zwiększenie pozakomórkowego stężenia glutaminianu i działanie ekscytotoksyczne prowadzące do napadów drgawkowych.2 Hiperamonemia w przypadku niewydolności wątroby prowadzi do zaburzeń neurologicznych Ponadto niemowlęta z zaburzeniami enzymatycznymi cyklu mocznikowego, takie jak niedobór karbamoilotransferazy ornityny, którzy przeżywają epizody hiperamonemii, mają dużą częstość występowania upośledzenia umysłowego i porażenia mózgowego.3 U pacjentów z przeszczepionymi płucami hiperamonemia spowodowana niedoborem syntetazy glutaminy w wątrobie jest związane z wysoką śmiertelnością.4 Obserwacja zwiększonego poziomu białka syntetazy glutaminowej w obecności zmniejszonej aktywności potwierdza pogląd, że hiperamonemia może prowadzić do samonapędzającego się cyklu, w którym amoniak może zmniejszać aktywność syntetazy glutaminowej.5. Dlatego możliwe jest, że hamowanie Synteza glutaminowa w mózgu może prowadzić do zwiększenia poziomu amoniaku i pozakomórkowego glutaminianu w mózgu, częściowo wyjaśniając obserwacje kliniczne.
Christopher Rose, Ph.D.
Fundacion Valenciana de Investigaciones Biomedicas, 46013 Valencia, Hiszpania
Rajiv Jalan, MD, Ph.D.
University College London Institute of Hepatology, Londyn WC1E 6HX, Wielka Brytania
r. [email protected] ac.uk
5 Referencje1. Martinez-Hernandez A, Bell KP, Norenberg MD. Syntetaza glutaminowa: lokalizacja glejowa w mózgu. Science 1977; 195: 1356-1358
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Shaked I, Ben-Dror I, Vardimon L. Syntetaza glutaminowa zwiększa klirens pozakomórkowego glutaminianu przez siatkówkę nerwową. J Neurochem 2002; 83: 574-580
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Maestri NE, Brusilow SW, Clissold DB, Bassett SS. Długotrwałe leczenie dziewcząt z niedoborem trankarbamylazy ornityny. N Engl J Med 1996; 335: 855-859
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Lichtenstein GR, Yang YX, Nunes FA, i in. Śmiertelna hiperammonemia po ortotopowym transplantacji płuc. Ann Intern Med 2000; 132: 283-287
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Schliess F, Gorg B, Fisher R i in. Amoniak indukuje wrażliwe na MK-801 nitrowanie i fosforylację białkowych reszt tyrozynowych w astrocytach szczura. FASEB J 2002; 16: 739-741
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: W swoim liście doktor Kölker i jego współpracownicy komentują niskie stężenia glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z niedoborem syntetazy glutaminowej. Autorzy sugerują, że chroniczne wyczerpywanie zapasów neuronalnych glutaminianów jest wynikiem wadliwego cyklu glutamina-glutaminian. Jest to interesująca spekulacja i odnosi się do potrzeby badania neuroprzekaźników w płynie mózgowo-rdzeniowym podczas obserwacji pacjentów z niedoborem syntetazy glutaminy, czego nie zrobiono w przypadku pacjentów opisanych w naszym artykule. Jednakże, niskie stężenia glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym zostały ustalone za pomocą chromatografii, która nie jest wystarczająco wrażliwa, aby dokładnie określić stężenia glutaminianu w bardzo niskim zakresie. Dlatego nie można uwzględnić niedoboru glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym jako jednej z cech niedoboru syntetazy glutaminowej.
Komentarze dr. Rose i Jalan odnoszą się do poziomów amoniaku u opisywanych pacjentów. Autorzy spekulują, że hiperamonemia była obecna w wyniku braku detoksyfikacji za pomocą reakcji syntazy glutaminy Poziom amoniaku w osoczu u Pacjenta wynosił 77 .mol na litr. W Pacjent 2 poziom amoniaku wynosił 140 .mol na litr, co w rzeczywistości doprowadziło do dalszych badań metabolicznych, w tym profilu aminokwasów. Jednak w trakcie choroby
[hasła pokrewne: szpital górniczy sosnowiec poradnie, trombofilia diagnostyka, dysleksja dysortografia ]
[więcej w: euromed, nfz przeglądarka, fanipos ulotka ]